Rođen 1925. godine u Napulju, Napolitano je dužnost predsjdnika obavljao u dva mandata, od 2006. do 2016. godine.
Nekadašnji čelnik reformističkog krila Italijanske komunističke partije, a potom i funkcioner njene nasljednice - Demokratske partije ljevice, obavljao je i dužnost ministra unutrašnjih poslova od 1996. do 1998. godine u Vladi lijevog centra Romana Prodija.
Napolitano je u italijanskoj politici bio od 1953. godine, kada je prvi put izabran za poslanika.
Od 1989. do 1992. bio je i predstavnik u Evropskom parlamentu, a potom je izabran za predsjednika donjeg doma italijanskog parlamenta.
U italijanskoj javnosti posebno će ostati upamćena njegova uloga u prevazilaženju dužničke krize 2011. godine.